應(yīng)用案例

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Picarro PI2114(CRDS技術(shù)在監(jiān)測(cè)殘留過氧化氫(H?O?)方面的技術(shù)突破)

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01

前言

 

現(xiàn)在生物制劑是最有效和最有潛在價(jià)值的新治療產(chǎn)品,包括多肽、蛋白質(zhì)、抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)以及細(xì)胞衍生產(chǎn)品和基因療法。這些產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中,容易受到殘留過氧化氫(H2O2)的氧化或降解破壞。在凈化后的曝氣過程完成后,有些痕量H2O2仍會(huì)存在于無菌處理設(shè)備中。對(duì)于早期生物制劑產(chǎn)品,100 ppb濃度的殘留水平可能就會(huì)造成損失。而對(duì)于較新的產(chǎn)品,已有數(shù)據(jù)顯示其殘留H2O2可能造成損失的下限已經(jīng)低至30ppb。如何高精度地測(cè)量低至幾十億分之幾(ppb)的汽化H2O2,如何評(píng)估這些產(chǎn)品對(duì)殘留低濃度H2O2的敏感性成為一大難題。

 

目前,在生物醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)中汽化雙氧水滅菌法(VHP) 處理是符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)最主要的滅菌手段。但是滅菌后的殘存H2O2濃度水平過高會(huì)帶來額外的潛在問題,比如:損失藥效、降低藥物穩(wěn)定性、脫靶效應(yīng)、病人的過敏反應(yīng)(潛在發(fā)病或死亡風(fēng)險(xiǎn))、淘汰價(jià)值數(shù)百萬美元的有缺陷的批次等。

 

因此,生物制劑的制造商必須確定產(chǎn)品的氧化敏感性,并確定允許殘留的H2O2暴露的上限,避免產(chǎn)品暴露在高于該閾值的隔離器或其他無菌加工設(shè)備的環(huán)境當(dāng)中。

 

 

02

檢測(cè)方法及發(fā)展

 

目前主要有三種方法可以測(cè)量曝氣期間和曝氣后殘留的低至ppb級(jí)水平的H2O2。

 

 

方法一:充分曝氣法

 

 

依賴于無菌處理設(shè)備制造商的滅菌和通風(fēng)程序設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)了足夠長(zhǎng)的曝氣流程。該方法有兩大隱患:

 

1)長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行或重復(fù)操作期間,在設(shè)備表面吸附的H2O2會(huì)不會(huì)釋放出來?如果更改隔離器內(nèi)的相關(guān)設(shè)備,是否有辦法重新驗(yàn)證曝氣過程?

2)很長(zhǎng)的曝氣時(shí)間這意味著浪費(fèi)時(shí)間,生產(chǎn)效率將大大降低。

 

 

 

方法二:濕化學(xué)法技術(shù)

 

 

該方法也稱為過氧化物酶測(cè)定法,這是一種靈敏度極高且被廣泛使用的技術(shù)。它能夠在固體表面(使用抹布)、直接在液體或在氣相(通過在水中將氣體鼓泡)上定量檢測(cè)H2O2。該方法有幾個(gè)缺點(diǎn):

 

1)不是一種快速或?qū)崟r(shí)的方法,且需要非常熟悉化學(xué)專業(yè)知識(shí)的操作人員;

2)每個(gè)樣品測(cè)量都使用消耗性試劑和容器;

3)該方法需要頻繁校準(zhǔn)。

 

 

方法三:光腔衰蕩光譜法(CRDS)

 

 

該方法直接使用Picarro PI2114過氧化氫分析儀,可以快速、連續(xù)地測(cè)量氣相中的H2O2,濃度可低至3.3 ppb。Picarro PI2114使用近紅外激光CRDS技術(shù),該方法有三大優(yōu)點(diǎn):

 

1)無需化學(xué)藥品或其他消耗品;

2)可以長(zhǎng)期運(yùn)行(長(zhǎng)達(dá)數(shù)月)無需維護(hù)或重新校準(zhǔn);

3)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)均可被SCADA(數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng))讀取,減少了對(duì)操作員作業(yè)的需求。

 

 

 

03

應(yīng)用案例

 

禮來公司(Eli Lilly and Company,NYSE:LLY)是一家大型制藥公司,在一種新的糖尿病治療產(chǎn)品即將推向市場(chǎng)前,發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品對(duì)H2O2比較敏感。因此禮來公司無菌工藝工程師需要一個(gè)測(cè)量系統(tǒng),能夠?qū)a(chǎn)品暴露在目標(biāo)低濃度下,以評(píng)估在不顯著影響產(chǎn)品的情況下可能存在多少過氧化氫。

 

 

最早采用了自動(dòng)化版本的過氧化物酶測(cè)定法,成功完成了初始產(chǎn)品暴露研究,但該方法太復(fù)雜,無法在制造環(huán)境中使用,因此需要一種能夠原位監(jiān)測(cè)的替代技術(shù)。工程師找到了一家愿意對(duì)該分析進(jìn)行評(píng)估的光譜儀制造商,他們開發(fā)了一種原型儀器,但該儀器最終無法滿足靈敏度要求。然后在完成最初的產(chǎn)品暴露測(cè)試研究后,禮來公司最終發(fā)現(xiàn)了Picarro。

 

 

根據(jù)產(chǎn)品規(guī)格需求,禮來公司的項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量測(cè)試,檢查了線性度、檢測(cè)限、準(zhǔn)確度和精密度、響應(yīng)時(shí)間、干擾等。在使用后1年和2年對(duì)其進(jìn)行校準(zhǔn)時(shí),得到的響應(yīng)因子幾乎與之前一樣。雖然自動(dòng)化過氧化物酶系統(tǒng)更為靈敏,但Picarro儀器可以連續(xù)測(cè)量低濃度范圍的H2O2,這在生產(chǎn)氧化敏感藥物產(chǎn)品期間非常重要,并且使用更易于操作、無需化學(xué)品或消耗品、沒有活動(dòng)組件、無需頻繁維護(hù)、其穩(wěn)定性也很好,無需頻繁校準(zhǔn)。

 

實(shí)際上,現(xiàn)在許多生物制藥公司都在使用Picarro過氧化氫分析儀,通過確保滅菌后生物制品后續(xù)處理(如封裝等)的安全環(huán)境,用以保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。同樣,多數(shù)隔離器設(shè)備制造商也在使用Picarro PI2114來測(cè)試和驗(yàn)證其產(chǎn)品與設(shè)計(jì),或者將其與設(shè)備一起交付用戶,以確保滅菌和曝氣過程的安全性。因此,考慮到生物制劑產(chǎn)品的安全性與穩(wěn)定性,使用Picarro PI2114在通氣和運(yùn)行過程中連續(xù)監(jiān)測(cè)殘留的H2O2水平,確實(shí)是不二選擇。

 

 

 
 

Picarro在制藥業(yè)有10年的成功記錄

 

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